Przyczyną wybuchu powstania była Decyzja Heinricha Himmlera Reichsführer-SS, dotycząca ostatecznej likwidacji getta.

 

Gdy 18 stycznia Niemcy weszli na teren getta, natrafili na mocny opór ze strony ich mieszkańców. Do wybuchu powstania Żydzi budowali bunkry oraz różnego typu kryjówki. Powstanie rozpoczęło się w kwietniu 1943 r. Mieszkańcy getta (głównie młodzi ludzie) mieli wybór: zginąć z bronią w ręku i poświęcić się dla ojczyzny, czy też umrzeć z głodu i chorób. Zdecydowana większość podjęła się walki z Niemcami. Dużą rolę w powstaniu odegrała Żydowska Organizacja Bojowa (ŻOB), która w głównej mierze kierowała powstaniem. Dzięki świetnej postawie Żydów oraz ich sojuszników akcja wysiedleńcza trwała ponad miesiąc, a nie tak jak zakładano na początku kilka dni. Powstanie zakończyło się wysadzeniem Wielkiej Synagogi 16 maja 1943 r. Było ono największym aktem zbrojnego oporu Żydów w czasie II wojny światowej.

Po zakończeniu powstania teren getta został doszczętnie zniszczony i wyludniony, a jego mieszkańcy (którzy przeżyli powstanie) trafili do obozów koncentracyjnych.